Ген риска шизофрении связан с когнитивным дефицитом у мышей

Ген риска шизофрении связан с когнитивным дефицитом у мышей
                У мышей-мутантов с нарушенной функцией гена SETD1A обнаружены нарушения в нейрональном механизме, с помощью которого клетки мозга связываются. Например, было меньше нормальных шипов (справа), необходимых для ретрансляции сигналов, на ветвях нейронов — по сравнению с таковыми у мышей дикого типа (слева). Предоставлено: Jun Mukai/Gogos Lab/Колумбийский институт Цукермана.

Исследователи обнаружили на мышах, как один из немногих генов, окончательно связанных с шизофренией, называемый SETD1A, вероятно, несет риск заболевания. Мыши, генетически сконструированные с отсутствием функционирующей версии кодирующего фермент гена, демонстрировали аномалии в рабочей памяти, имитируя те, которые обычно наблюдаются у пациентов с шизофренией. Восстановление функции гена исправило дефицит рабочей памяти. Противодействие недостаткам гена также устраняло дефицит нейронных цепей у взрослых мышей, что наводит на мысль о возможных стратегиях лечения. Команда ученых во главе с Джозефом Гогосом, доктором философии, из Колумбийского университета, Нью-Йорк, сообщила о своих исследованиях, поддерживаемых Национальными институтами здоровья, в Neuron.
                                                                                       

«Вы можете назвать SETD1A главным регулятором», — объяснил доктор философии Дэвид Панчизинг из Национального института психического здоровья NIH, который финансировал исследование. «Этот ген риска шизофрении кодирует фермент, который влияет на экспрессию многих других генов. У мышей нарушенная версия SETD1A нарушает экспрессию генов в сети, в которой находятся другие подозреваемые в геноме шизофрении. Примечательно, что возникающие в результате аномалии были обратимыми». р>

Исследователи выявили как распространенные, так и редкие генетические вариации, которые способствуют риску развития шизофрении. Мутант SETD1A является одним из немногих редких генов, о которых известно, что они однозначно определяют риск развития шизофрении. В то время как общие генетические вариации, связанные с шизофренией, индивидуально оказывают лишь незначительное влияние на риск, наличие одной мутантной копии SETD1A достаточно для значительного увеличения риска заболевания. SETD1A играет ключевую роль в эпигеномной регуляции — включении и выключении генов в ответ на опыт — молекулярном процессе, широко распространенном в мозге. Мутации в SETD1A были в основном обнаружены у людей с шизофренией, что позволяет предположить, что это редкое изменение гена может содержать важные ключи к процессу основного заболевания.

Чтобы выяснить, как такая мутация в SETD1A влияет на клетки мозга, цепи и поведение, Гогос и его коллеги смоделировали эффекты у мышей, несущих мутацию, которая вдвое снижает экспрессию гена.

Генетически измененные мыши не справляются с заданиями, требующими навигации по лабиринту, чтобы получить награду. Задачи проверяют рабочую память животных — запоминание информации и извлечение ее для определения поведения — способность, часто нарушаемая при шизофрении.

Мутированный ген также нарушил клеточный механизм, с помощью которого нейроны общаются друг с другом. Например, он остановил рост и разветвление клеточных расширений и уменьшил количество шипов на этих расширениях, которые необходимы для передачи химических сигналов от соседних клеток в электрические импульсы.

В основе такого нарушения роста и функционирования нейронов исследователи обнаружили, что мутантный ген SETD1A нарушает регуляцию многих других генов, с которыми он связан. Целые классы генов были недостаточно экспрессированы, в то время как другие были сверхэкспрессированы, в зависимости от их отношения к гену. Исследователи предполагают, что один класс заметно перекрывается с генетической изменчивостью, связанной с шизофренией в ключевых (пирамидальных) нейронах внешней оболочки мозга или коры, с вероятными кумулятивными эффектами на клеточную структуру и функцию.

Экспериментальное восстановление нормальной экспрессии SETD1A у взрослых мышей восстановило функцию рабочей памяти животных. Более того, ингибирование экспрессии гена LSD1, который противодействует SETD1A, исправляет все нарушения поведения и нейрональных связей животных. Данные свидетельствуют о том, что многие из этих механизмов, выявленных в мозге мыши, были сохранены в ходе эволюции и, вероятно, играют сходные роли у людей.

Реактивация функции SETD1A или противодействие побочным эффектам дефицита SETD1A в мозге взрослого человека, возможно, с помощью ингибиторов LSD1, может быть перспективным для лечения когнитивного дефицита шизофрении, предполагают исследователи.

«Хотя мутации SETD1A существуют у небольшого процента всех пациентов с шизофренией, у многих людей, у которых диагностировано расстройство, есть проблемы, подобные тем, которые вызваны этой мутацией», — объяснил Гогос. «Таким образом, методы лечения, специфичные для SETD1A, действительно могут иметь более широкие последствия для шизофрении в целом».